NCIS: Los Angeles nasce ufficialmente durante la sesta stagione di NCIS in cui la sede di Washington di NCIS si interfaccia con quella di Los Angeles, dando vita a quello che si chiama in gergo backdoor pilot, ovvero un episodio di una nuova serie all'interno di una già esistente, per testarne l'efficacia (la stessa strategia è stata utilizzata con Private Practice spin-off di Grey's Anatomy).

A differenza dell'originale, in cui protagonista è un'intera squadra investigativa della marina militare degli Stati Uniti, NCIS: Los Angeles è un dramma poliziesco improntato sul rapporto fra gli agenti speciali Callen e Hanna che lavorano nell’OSP, l’ufficio progetti speciali dell’NCIS con il compito di catturare criminali pericolosi e sfuggenti che rappresentano una minaccia per la sicurezza della nazione. 






Assumendo false identità e utilizzando la tecnologia più avanzata, questa squadra di agenti altamente addestrati agisce sempre sotto copertura, mettendo frequentemente a rischio la vita dei suoi membri, pur di raggiungere il risultato prefissato e colpire i suoi obiettivi.

L’agente speciale "G" Callen è un camaleonte disposto ad assumere qualunque identità pur di infiltrarsi nella malavita. Il suo partner è l'agente speciale Sam Hanna, un ex Navy SEAL che ha militato sia in Afghanistan che in Iraq, e un esperto di sorveglianza che si avvale di sofisticate  apparecchiature per dare informazioni cruciali e in tempo reale a chi si trova nel bel mezzo di un’azione.
Ad assistere la squadra è l'agente speciale Kensi Blye, una donna brillante e coraggiosa figlia di un marine ucciso, che vive per i flussi di adrenalina dati dalle missioni sotto copertura; dallo psicologo Nate Getz, capace di penetrare la mente di chiunque, abile profiling e supervisore degli stati psicologici degli agenti prima, durante e dopo le missioni; Domenico Vail, l’ultimo ad entrare nella squadra, è altamente qualificato ma privo di esperienza pratica e Henrietta "Hetty" Lange che supervisiona il personale di supporto fornendo loro tutto ciò di cui hanno bisogno, dalle micro-telecamere di sorveglianza alle auto.
Attrezzati con le ultime novità in materia di alta tecnologia e abituati a rischiare la vita, questi agenti fanno affidamento uno sull’altro per proteggere gli interessi nazionali.

La serie, che ha debuttato negli Stati Uniti nell’aprile del 2009, era precedentemente conosciuta con il nome di produzione NCIS: legend (dal nome dell’omonimo episodio di NCIS in cui sono stati presentati per la prima volta i personaggi dello spin-off). Rocky Carroll, che interpreta il direttore Leon Vance in NCIS, è presente in almeno 6 dei primi 13 episodi di questo spin-off.
Anche Pauley Perrette recita nel 5° e 9° episodio della prima stagione di NCIS: Los Angeles, nel suo consueto ruolo di Abby Sciuto.